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Algunos estudios han demostrado que la exposición prolongada del útero al estrógeno sin progesterona aumenta el riesgo de cáncer de endometrio (cáncer del revestimiento del útero). Al añadir progestina al régimen de estrógeno, el riesgo de cáncer de endometrio puede reducirse a casi el mismo nivel de las mujeres que no usan estrógeno. Sin embargo, algunos estudios han mostrado aumentos del riesgo de cáncer de endometrio con los regímenes combinados si las progestinas se usan por menos de diez días al mes.

En general, el régimen estándar de hormonas posmenopáusicas para mujeres que se han sometido a histerectomía (la extirpación quirúrgica del útero) ha sido el estrógeno solo, mientras que se ha dado la combinación de estrógeno y progestina a las mujeres que no han tenido este procedimiento.